Michael Scofield ingénieur en génie civil très brillant, avec un QI exceptionel, commet un braquage pour être incarcéré dans la même prison que son frère, condamné à mort pour le meurtre de Terrence Steadman, frère de la vice-présidente. Michael est convaincu de l'innocence de son frère, Lincoln Burrows, et possède les plans de la prison qu'il a aidé à renover, il se les est fait tatouer sur le corps, et il est confiant dans un plan d'évasion qu'il a monté, et dont il ajuste les pièces peu à peu. Scofield se fait passer pour diabétique dans le but d'avoir un accès quotidien à l'infirmerie qui serait le "maillon le plus fragile" dans la sécurité. Il y fait la recontre de Sara Tancredi, médecin de la prison et fille du gouverneur......